Hintergrund

Neben den klassischen Therapieoptionen bei bösartigen Erkrankungen - Operation, Chemotherapie und Strahlentherapie - stehen heute diverse zielgerichtete Tumortherapeutika zur Verfügung. Dazu gehören unter anderem Small Molecule Inhibitoren (SMI), die als vielversprechende Weiterentwicklung der klassischen Chemotherapie eine tumorspezifische Behandlung bei reduzierten Nebenwirkungen ermöglichen sollen.

Die Hallmarks of Cancer (Hanahan 2022) bieten diverse Ansatzpunkte für SMI und ständig kommen neue Medikamente auf den Markt. Meistens ist nicht bekannt, ob sie die Wirkung der Strahlentherapie auf die Tumorzellen oder Zellen des gesunden Gewebes beeinflussen. Abhängig von der Wechselwirkung zwischen Strahlung und Medikament besteht sowohl die Gefahr von verstärkter Toxizität, aber auch das Potential für eine synergistische Wirkung der einzelnen Therapien.

Der Wirkmechanismus ionisierender Strahlung, wie sie in der Strahlentherapie Anwendung findet, ist die Induktion von DNA-Schäden, die zur Inaktivierung von Tumorzellen führen. Humane Zellen haben aber auch diverse Reparaturmechanismen, um mit solchen Schäden umzugehen. Dies macht in der Strahlentherapie besonders die SMI interessant, die gezielt die DNA-Reparatur inhibieren und damit das Potential haben die Wirkung der Strahlentherapie zu erhöhen.

Aus diesem Grund haben wir es uns zum Ziel gesetzt die Wirkung solcher SMI in Kombination mit Bestrahlung auf primäre Zellkulturen und etablierte Zelllinien sowie in ex vivo Experimenten auf Blut und Haut zu beschreiben und die beobachteten Effekte zu charakterisieren. Dafür nutzen wir Normalgewebs- und Tumorzelllinien in 2D-Kultur und untersuchen die Wirkung der Kombinationstherapie in diversen Assays.

Methodenauswahl:

  • Durchflusszytometrie
  • Koloniebildungstest
  • Immunostaining
  • qRT-PCR

Publikationsliste

2024
 
  • Berfelde, J., Hildebrand, L. S., Kuhlmann, L., Fietkau, R., & Distel, L. V. (2024). FEN1 Inhibition as a Potential Novel Targeted Therapy against Breast Cancer and the Prognostic Relevance of FEN1. International Journal of Molecular Sciences, 25(4), 2110. https://www.mdpi.com/1422-0067/25/4/2110
  • Klieber, N., Hildebrand, L. S., Faulhaber, E., Symank, J., Häck, N., Härtl, A., Fietkau, R., & Distel, L. V. (2024). Different Impacts of DNA-PK and mTOR Kinase Inhibitors in Combination with Ionizing Radiation on HNSCC and Normal Tissue Cells. Cells, 13(4), 304. https://www.mdpi.com/2073-4409/13/4/304
 
2023
 
  • Fleischmann, J., Hildebrand, L. S., Kuhlmann, L., Fietkau, R., & Distel, L. V. (2023). The Effect of Xevinapant Combined with Ionizing Radiation on HNSCC and Normal Tissue Cells and the Impact of Xevinapant on Its Targeted Proteins cIAP1 and XIAP. Cells, 12(12), 1653. https://www.mdpi.com/2073-4409/12/12/1653
  • Scheper, J., Hildebrand, L. S., Faulhaber, E.-M., Deloch, L., Gaipl, U. S., Symank, J., Fietkau, R., Distel, L. V., Hecht, M., & Jost, T. (2023). Tumor-specific radiosensitizing effect of the ATM inhibitor AZD0156 in melanoma cells with low toxicity to healthy fibroblasts. Strahlentherapie und Onkologie, 199(12), 1128-1139. https://doi.org/10.1007/s00066-022-02009-x
 
2022
 
  • Jost, T., Schultz, A.-K., Frey, B., Vu, J., Fietkau, R., Distel, L. V., & Hecht, M. (2022). Influence of alectinib and crizotinib on ionizing radiation - in vitro analysis of ALK/ROS1-wildtype lung tissue cells. Neoplasia, 27, 100780. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.neo.2022.100780
  • Jost, T., Schuster, B., Heinzerling, L., Weissmann, T., Fietkau, R., Distel, L. V., & Hecht, M. (2022). Kinase inhibitors increase individual radiation sensitivity in normal cells of cancer patients. Strahlentherapie und Onkologie, 198(9), 838-848. https://doi.org/10.1007/s00066-022-01945-y
 
2021
 
  • Faulhaber, E. M., Jost, T., Symank, J., Scheper, J., Bürkel, F., Fietkau, R., Hecht, M., & Distel, L. V. (2021). Kinase Inhibitors of DNA-PK, ATM and ATR in Combination with Ionizing Radiation Can Increase Tumor Cell Death in HNSCC Cells While Sparing Normal Tissue Cells. Genes (Basel), 12(6). https://doi.org/10.3390/genes12060925
  • Jonuscheit, S., Jost, T., Gajdošová, F., Wrobel, M., Hecht, M., Fietkau, R., & Distel, L. (2021). PARP Inhibitors Talazoparib and Niraparib Sensitize Melanoma Cells to Ionizing Radiation. Genes, 12(6), 849. https://www.mdpi.com/2073-4425/12/6/849
  • Jost, T., Heinzerling, L., Fietkau, R., Hecht, M., & Distel, L. V. (2021). Palbociclib Induces Senescence in Melanoma and Breast Cancer Cells and Leads to Additive Growth Arrest in Combination With Irradiation [Original Research]. Frontiers in Oncology, 11. https://doi.org/10.3389/fonc.2021.740002
 
2020
 
  • Bürkel, F., Jost, T., Hecht, M., Heinzerling, L., Fietkau, R., & Distel, L. (2020). Dual mTOR/DNA-PK Inhibitor CC-115 Induces Cell Death in Melanoma Cells and Has Radiosensitizing Potential. Int J Mol Sci, 21(23). https://doi.org/10.3390/ijms21239321
  • Dobler, C., Jost, T., Hecht, M., Fietkau, R., & Distel, L. (2020). Senescence Induction by Combined Ionizing Radiation and DNA Damage Response Inhibitors in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma Cells. Cells, 9(9), 2012. https://www.mdpi.com/2073-4409/9/9/2012
  • Weigert, V., Jost, T., Hecht, M., Knippertz, I., Heinzerling, L., Fietkau, R., & Distel, L. V. (2020). PARP inhibitors combined with ionizing radiation induce different effects in melanoma cells and healthy fibroblasts. BMC Cancer, 20(1), 775. https://doi.org/10.1186/s12885-020-07190-9
 
2018
 
  • Hecht, M., Meier, F., Zimmer, L., Polat, B., Loquai, C., Weishaupt, C., Forschner, A., Gutzmer, R., Utikal, J. S., Goldinger, S. M., Geier, M., Hassel, J. C., Balermpas, P., Kiecker, F., Rauschenberg, R., Dietrich, U., Clemens, P., Berking, C., Grabenbauer, G., Heinzerling, L. (2018). Clinical outcome of concomitant vs interrupted BRAF inhibitor therapy during radiotherapy in melanoma patients. British Journal of Cancer, 118(6), 785-792. https://doi.org/10.1038/bjc.2017.489
  • Stritzelberger, J., Distel, L., Buslei, R., Fietkau, R., & Putz, F. (2018). Acquired temozolomide resistance in human glioblastoma cell line U251 is caused by mismatch repair deficiency and can be overcome by lomustine. Clinical and Translational Oncology, 20(4), 508-516. https://doi.org/10.1007/s12094-017-1743-x
 
2017
 
  • Gryc, T., Putz, F., Goerig, N., Ziegler, S., Fietkau, R., Distel, L. V., & Schuster, B. (2017). Idelalisib may have the potential to increase radiotherapy side effects. Radiation Oncology, 12(1), 109. https://doi.org/10.1186/s13014-017-0827-7
  • Hecht, M., Harrer, T., Körber, V., Sarpong, E. O., Moser, F., Fiebig, N., Schwegler, M., Stürzl, M., Fietkau, R., & Distel, L. V. (2017). Cytotoxic effect of Efavirenz in BxPC-3 pancreatic cancer cells is based on oxidative stress and is synergistic with ionizing radiation. Oncology Letters, 15, 1728 - 1736. https://doi.org/10.3892/ol.2017.7523
 
2016
 
  • Hecht, M., Büttner-Herold, M., Erlenbach-Wünsch, K., Haderlein, M., Croner, R., Grützmann, R., Hartmann, A., Fietkau, R., & Distel, L. V. (2016). PD-L1 is upregulated by radiochemotherapy in rectal adenocarcinoma patients and associated with a favourable prognosis. European Journal of Cancer, 65, 52-60. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2016.06.015
  • Hecht, M., Zimmer, L., Loquai, C., Weishaupt, C., Gutzmer, R., Schuster, B., Gleisner, S., Schulze, B., Goldinger, S. M., Berking, C., Forschner, A., Clemens, P., Grabenbauer, G., Müller-Brenne, T., Bauch, J., Eich, H. T., Grabbe, S., Schadendorf, D., Schuler, G., Heinzerling, L. (2015). Radiosensitization by BRAF inhibitor therapy-mechanism and frequency of toxicity in melanoma patients. Ann Oncol, 26(6), 1238-1244. https://doi.org/10.1093/annonc/mdv139
  • Ulrike, K., Markus, H., Thomas, H., Ellen, H., Barbara, S., Rainer, F., & Distel, L. V. (2015). NNRTI-based antiretroviral therapy may increase risk of radiation induced side effects in HIV-1-infected patients. Radiotherapy and Oncology, 116(2), 323-330. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2015.07.002