Systemische Anti-Tumor-Immunreaktionen
In der Krebstherapie hat man sich zum Ziel gesetzt, mit der Strahlentherapie eine lokale Kontrolle des Tumors zu erreichen, indem man entweder den Tod der Krebszellen verursacht oder ihr Wachstum stoppt. Mit moderner Bestrahlungstechnik und -planung ist es im Rahmen von Hypofraktionierungsprotokollen möglich eine höhere Strahlendosis pro Fraktion im Tumor zu deponieren, ohne dabei das umliegende Normalgewebe stärker zu belasten. Präklinische Experimente deuten zunehmend darauf hin, dass insbesondere diese hypofraktionierte Bestrahlung immunogenen Zelltod auslöst und die Mikroumgebung des Tumors so verändert, dass eine antitumorale Immunantwort begünstigt wird. Im Idealfall richtet sich diese Immunantwort dann nicht nur gegen den lokal bestrahlten Tumor, sondern hat auch systemische Effekte auf eventuell noch nicht diagnostizierte Metastasen. Der daraus resultierende Rückgang von Tumormasse außerhalb des Bestrahlungsfeldes, auch „abskopaler Effekt“ genannt, wird allerdings nur selten in der Klinik beobachtet.
Immuntherapien, wie z. B. Tumorimpfstoffe, haben das Potenzial, die durch Strahlentherapie ausgelösten Anti-Tumor-Immunantworten zu verstärken oder, im Falle von Immun-Checkpoint-Inhibitoren, der immunsuppressiven Mikroumgebung des Tumors entgegenzuwirken. Auffällig ist, dass die Berichte über systemische (abskopale) Effekte in den letzten Jahren zunehmen, seitdem in der Klinik Strahlentherapie vor allem im Rahmen von klinischen Studien vermehrt mit Immuntherapien kombiniert wird. Präklinische Daten untermauern die Synergie von Strahlen-Immuntherapien zur Auslösung abskopaler Effekte.
In dieser Arbeitsgruppe werden die immunologischen Grundlagen der systemischen (abskopalen) Effekte in präklinischen Versuchen mit Melanom- und Brustkrebsmodellen untersucht. Dazu wird unter anderem im Rahmen des IZKF Erstantragstellerprogramms (J102: „cDC1s bei abskopalen Effekten und HHP-Impfstoffen“) hypofraktionierte Bestrahlung mit einem unter Hochdruck erzeugten Tumorzell-Impfstoff und Immun-Checkpoint-Inhibitoren kombiniert. Die mechanistischen Analysen beinhalten den Vergleich der Immunzellinfiltration und das Tumormikromilieu in bestrahlten und nicht-bestrahlten Tumoren. Dabei liegt ein besonderer Fokus auf der Tumorantigenpräsentation durch dendritische Zellen. Außerdem wird der Einfluss von bisher weniger erforschten Immun-Checkpoint-Molekülen auf die Immunsuppression durch den Tumor untersucht.
(Zahn-)Medizin Doktorand/-Innen
Lisa Berger
Simon Gehre (IZKF)
Fridolin Grottker (IZKF)
Juliane Siegert (IZKF)
Tobias Dashi (IZKF)
Methoden
Mehrfarben-Durchflusszytometrie
Präklinische Modellsysteme
CRISPR/Cas
Hochdruckinaktivierung von Tumorzellen
RNA-Sequenzierung
(Endpunkt-)PCR
Quantitative PCR
ELISA
Primäre Zellkulturen
MSD-System (Multi-Array-Technologie)
Ausgewählte Publikationen
Gehre, S., Meyer, F., Sengedorj, A., Grottker, F., Reichardt, C. M., Alomo, J., Borgmann, K., Frey, B., Fietkau, R., Rückert, M., & Gaipl, U. S. (2023). Clonogenicity-based radioresistance determines the expression of immune suppressive immune checkpoint molecules after hypofractionated irradiation of MDA-MB-231 triple-negative breast cancer cells. Frontiers in oncology, 13, 981239. https://doi.org/10.3389/fonc.2023.981239
Wedekind H, Walz K, Buchbender M, Rieckmann T, Strasser E, Grottker F, Fietkau R, Frey B, Gaipl US, Rückert M. Head and neck tumor cells treated with hypofractionated irradiation die via apoptosis and are better taken up by M1-like macrophages. Strahlenther Onkol. 2022 Feb;198(2):171-182. doi.org/10.1007/s00066-021-01856-4.
Rückert M, Flohr AS, Hecht M, Gaipl US. Radiotherapy and the immune system: More than just immune suppression. Stem Cells. 2021 Sep;39(9):1155-1165. doi.org/10.1002/stem.3391
Rückert M, Deloch L, Frey B, Schlücker E, Fietkau R, Gaipl US. Combinations of Radiotherapy with Vaccination and Immune Checkpoint Inhibition Differently Affect Primary and Abscopal Tumor Growth and the Tumor Microenvironment. Cancers (Basel). 2021 Feb 9;13(4):714.
doi.org/10.3390/cancers13040714
Seitz C, Rückert M, Deloch L, Weiss EM, Utz S, Izydor M, Ebel N, Schlücker E, Fietkau R, Gaipl US, Frey B. Tumor Cell-Based Vaccine Generated With High Hydrostatic Pressure Synergizes With Radiotherapy by Generating a Favorable Anti-tumor Immune Microenvironment.Front Oncol. 2019 Aug 28;9:805.
doi.org/10.3389/fonc.2019.00805
Weitere Publikationen von Dr. Michael Rückert finden Sie in der "Web of Science Researcher ID".
Projekt-relevante eingeworbene Drittmittel
DFG Graduiertenkolleg GK 2599 (Fine-Tuners of the Adaptive Immune Response):
Projekt: Role of TNFRSF14 in radiation-induced T cell-mediated anti-tumor responses
IZKF Junior-Projektleiter: J102 „cDC1s bei abskopalen Effekten und HHP-Impfstoffen“
Kooperationspartner
Prof. Dr. med. Dr. h.c. Friedrich Paulsen
Institut für Funktionelle und Klinische Anatomie, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Prof. Dr.-Ing. Schlücker
Lehrstuhl für Prozessmaschinen und Anlagentechnik, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Prof. Dr.-Ing. Michael Wensing
Department Chemie- und Bioingenieurwesen (CBI), Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg